🔬Causal Models Need Causal Data - Xaira’s X-Cell model for Drug Discovery (Bo Wang & Ci Chu, Chief Discovery Officer & Chief AI Scientist)

虛擬細胞的野心是用 AI 替代昂貴而耗時的生物實驗。藥物開發傳統上依賴試錯，每種新藥需 10-20 年、耗資數十億美元，第三期臨床試驗成功率只有 5-10%。根本瓶頸是無法預測人體細胞和患者對藥物的真實反應。生物學太複雜，無法用簡單的微分方程描述，這是過去虛擬細胞 1.0（數學模型）失敗的原因。當語言模型在文本領域成功後，研究者開始用 foundation model 的資料驅動思路去模擬細胞。但 2023 年 Bo Wang 等人發現了關鍵矛盾：用靜態基因表達數據（Cell×Gene 資料庫）訓練的 SCGPT 雖然能調和不同實驗室的數據，卻無法在擾動預測上超越線性模型。原因在於觀察數據中一個相關結構（比如基因 A、B、C 都上升）對應多種可能的因果機制（A 驅動 B、C；或 B 驅動 A、C；或都由第三者驅動），模型無法從中學到真正的因果關係。

Zera 的突破是投資建立高通量 Perturb-seq 實驗系統，系統地敲低每個基因、觀察全基因組反應。他們用 pooled CRISPR-Cas9 一次擾動 20,000 個基因（通過 GuideRNA barcode），再用單細胞 RNA-seq 同時讀出每個細胞全部 20,000 個基因的表達，產生一個龐大 2D 張量（基因 × 細胞 × 擾動 × 細胞類型）。光是品質控制就要篩選數億細胞，因為規模化過程中細胞會積累應激信號；他們採用化學固定、時間錯開操作等工程手段鎖定細胞狀態並消除批次效應。最終得到 25 百萬高品質細胞，跨越細胞系、IPSC 和原代細胞，涵蓋 16 種生物背景。

新模型 Excel 的架構也很關鍵。過去 SCGPT 用自迴歸方式訓練（模擬語言模型逐 token 預測），但基因表達本質上是無序的 matrix，強行預設順序很不自然。Excel 改用擴散模型：從噪聲開始，反覆迭代精化基因表達預測，最小化損失函數，就像編輯句子一樣。這符合細胞生物學的動態過程。此外，Excel 融合了 5 種先驗知識（基因的文字描述、蛋白質交互網絡、差異基因表達、形態學、細胞類型表示），讓模型在訓練時對生物背景有更好的認知。這些先驗不是必需的（是可學習參數），但在推理時提供可大幅改進預測準確度。

最令人興奮的是泛化驗證。用靜息 T 細胞訓練，模型完全沒見過活化 T 細胞的數據，卻能準確預測活化狀態下的擾動效應——不僅復現已知生物學（TCR 複合體失活時下調），還預測出新的生物學現象，後來被獨立實驗驗證。同樣用細胞系訓練、卻能預測原代 T 細胞（多個健康供體），以及跨細胞類型預測。這打破了以往認為必須用該特定背景的細胞訓練才能預測的限制。對照組是線性基準（把靜息狀態的擾動 delta 直接疊加到活化細胞），線性模型完全失敗，而 Excel 預測與真實數據的相似度遠超線性基準，視覺上一眼可見。

講者指出，這些成功的必要條件是數據質量和多樣性。Perturb-seq 產生的是自然無批次效應的因果數據，模型不需額外代價去消除批次干擾。此外跨越不同生物背景（從癌症細胞系、血液細胞系到 IPSC、分化細胞）的多樣化訓練數據，讓模型學到上下文通用和上下文特異的擾動規律：某些擾動在所有細胞類型一致（如管家基因），某些在特定背景才活躍（如 IPSC 中的分化相關基因）。